Olivia Dunham, agente especial del FBI, es la encargada de investigar lo ocurrido durante un vuelo internacional que al aterrizar en el aeropuerto de Boston aparece con todos sus ocupantes muertos. La investigación le llevará a pedir ayuda al Dr. Walter Bishop, una especie de Einstein de nuestros días. Sólo hay un problema: lleva internado en una institución mental 20 años por lo que deberá recurrir a su hijo para poder llegar hasta él. Pronto descubrirán que no todo es lo que parece y que lo que ocurrió en ese vuelo es tan sólo la punta del iceberg.